肝功能异常抗凝治疗药学监护

分类：医学校验论文发表 时间：2019-12-24 10:08 关注：(1)

　　根据2016年欧洲心脏病学会年会(ESC)欧洲房颤管理指南，对于药物治疗无效、有症状的阵发性发房颤患者，导管消融治疗的推荐级别为ⅠA类，推荐为一线治疗。无器质性结构性心脏病患者ⅠA类推荐决奈达隆、普罗帕酮、索他洛尔、氟卡尼等治疗药物，冠状动脉心脏病、瓣膜病、显著左室肥厚的患者ⅠA类推荐决奈达隆、索他洛尔、胺碘酮，心衰患者ⅠA类推荐胺碘酮。胺碘酮作为抗心律失常药物的一类用药，临床应用十分广泛。抗凝是房颤患者必不可少的治疗，可预防循环栓塞的发生，最大限度地减少并发症(如脑栓塞)的发生。对于稳定抗凝治疗阶段合并服用胺碘酮可增强华法林的抗凝效果，延长凝血酶原时间(PT)和国际标准化比值(INR)，但会增加出血事件的发生风险[1]故两药联用时应注意华法林剂量的调整。本研究中通过对1例射频消融术后合并使用胺碘酮及华法林并出现肝功能异常的病例分析，为临床药师更好地开展药学监护提供参考。

　　1临床资料

　　患者，男，55岁，因反复心悸1年入院。既往无高血压、糖尿病史，否认吸烟、嗜酒史，曾行阑尾切除术。现病史:入院前1年出现阵发性心悸，发作时无明显诱因，发作时自觉心率较快，最高为180次/分，持续5～10min，休息可缓解。查心电图示房颤，予以阿司匹林、倍他乐克治疗。近1个月发作频繁、持续时间延长，加大药物剂量无法控制。为进一步治疗，门诊以“心律失常(阵发性房颤、CHA2DS2-VASc0分、房早、短阵房速)”收治入院。近日患者精神可，食纳、睡眠可，大、小便正常，体质量无明显变化。

　　2临床检验与检查

　　2.1生化检验

　　入院查血常规示:白细胞计数4.1×109/L，中性粒细胞计数48.3%，红细胞计数4.33×1012/L，血小板计数194×109/L，余均正常;肝功能示:丙氨酸氨基转移酶(ALT)18U/L，天门冬酸氨基转移酶(AST)14U/L，均正常;肾功能示:尿素氮6.58mmol/L，肌酐80μmol/L;尿酸291μmol/L;甲状腺功能示:游离三碘甲状腺原氨酸4.52pmol/L，游离四碘甲状腺原氨酸20.14pmol/L，总三碘甲状腺原氨酸1.58nmol/L，总甲状腺素134.10nmol/L，促甲状腺素2.01μU/mL;凝血指标示:D-二聚体0.05mg/L，INR0.97;电解质示:钠142mmol/L，钾4.3mmol/L，氯104mmol/L;心功能指标示:B型利钠肽原78.99pg/mL，肌钙蛋白0ng/mL;血糖、血脂水平均正常，尿常规、粪便常规未见异常。

　　2.2检查

　　患者入院心电图显示:窦速、房早、时呈成对出现、短阵性房速。心电监护示:阵发性快速型房颤。24h动态心电图示:窦性心律、房早(连发成对)短阵性房速、阵发性心房颤动。心电彩超示:各房室大小正常范围，室间隔与左室后壁厚度正常，左室收缩功能未见异常，左室舒张功能稍减退;轻度二尖瓣反流，轻度三尖瓣反流;心律不齐。冠脉CT示:冠状动脉前降支、回旋支、右冠未见明显管腔狭窄。食道造影示:未见明显器质性病变，经食管超声心动图左心耳及左心房内未见明显异常。

　　3诊治过程

　　患者入院后完善各项检验检查，排除手术禁忌证，于入院第4天导管消融术。术后，给予胺碘酮注射液300mg静脉滴注，每日1次，以及胺碘酮片200mg口服，每日3次，抗心律失常。术后第2天，加用华法林2.5mg口服，每日1次。INR值目标范围为2.0～3.0。术后第6天，复查肝肾功能指标，发现ALT上升至90U/L，AST上升至60U/L，出现肝损伤，停用胺碘酮静脉制剂，加用保肝药物谷胱甘肽1.2g静脉滴注，每日1次。术后第8天，查肝酶指标，ALT继续上升至203U/L，AST上升至135U/L，停用胺碘酮片剂，继续使用保肝药物。常规监测INR值，术后第6天，INR值为1.23，第8天为2.24，第12天为2.73，第16天升至3.17。临床药师通过药学查房发现，患者无出血症状及体征，考虑由药物引起的可能性极大。临床药师针对所用药物，分别从药物相互作用、不良反应等方面进行排查，认为可能是胺碘酮引起的肝脏损伤及胺碘酮与华法林相互作用引起INR值异常升高，建议将华法林减量至1.875mg，口服，每日1次，建议被采纳。术后第18天，复查INR，继续上升至3.9，药师建议停用华法林，建议被采纳。复查肝功能指标，恢复正常，ALT50U/L，AST20U/L。术后第20天，复查INR，降至2.21，药师建议重新启动抗凝治疗，加用华法林1.25mg，口服，每日1次;术后第24天，复查INR为1.41，建议华法林加量至1.875mg口服，每日1次，建议被采纳。患者体征平稳，心率70次/分，律齐，未及额外心音，心电监护显示窦律，准予出院，嘱患者出院后继续监测INR值，及时调整剂量。

　　4讨论

　　4.1患者肝功能异常原因分析

　　对于患者术后发生肝功能损伤的原因，药师从疾病因素和药物因素方面进行分析后发现，一些疾病因素如乙肝、慢性肝病、心力衰竭、瘀血性肝病等可引起肝酶升高，但患者既往无肝病史，且入院查肝酶指标是正常的，无心力衰竭症状及体征;在治疗过程中使用抗心律失常药物胺碘酮注射液及片剂、控制心率药物美托洛尔缓释片、抗凝药物低分子肝素、华法林，以及辅助药物磷酸肌酸钠、兰索拉唑。其中，美托洛尔肝脏不良反应罕见;泮托拉唑出现肝脏不良反应非常罕见，曾出现黄疸的严重肝损害、伴或不伴肝衰竭;抗凝药物低分子肝素可增加血中某些酶的水平(转氨酶)，华法林出现肝脏不良反应非常罕见，曾出现可逆肝酶升高、瘀胆性肝炎等;辅助用药磷酸肌酸钠未提及有此类不良反应。《胺碘酮抗心律失常治疗应用指南2008》中提及，胺碘酮导致肝功能损伤的发生率为15%～30%，静脉应用发生肝脏损害较口服多见。LEWIS等[2]的一项前瞻性研究发现，口服胺碘酮治疗后出现无症状性转氨酶水平升高者25例(24.04%)，出现有症状性肝损伤者3例(2.88%);HUANG等[3]回顾性分析802例胺碘酮静脉用药患者，101例(12.59%)出现肝损伤，其中肝功能轻度异常92例(11.47%)，重度异常9例(1.12%)。根据《国家药品不良反应评判标准》，药师认为患者出现暂时性的肝酶升高可能与胺碘酮药物的使用相关。胺碘酮是Ⅲ类抗心律失常药物，脂溶性高、分布容积大、半衰期长(平均56d)，主要经肝脏CYP450酶代谢，代谢产物去乙基胺碘酮也具有药理活性，且比胺碘酮的半衰期长。考虑引起肝损伤多与胺碘酮及去乙基胺碘酮毒性相关。1)线粒体毒性。胺碘酮的苯并呋喃环可破坏肝细胞线粒体氧化和电子传递过程，同时乙基胺碘酮也能抑制呼吸链，从而导致线粒体失活，氧化磷酸化解偶联，β氧化受损，引起肝毒性[4]。2)自由基机制。胺碘酮在抑制电子传递链的同时可产生大量活性氧，使线粒体通透性转换孔道开放，导致线粒体膜上的细胞色素C释放触发凋亡，引起肝细胞坏死。3)酶抑制作用。胺碘酮及乙基胺碘酮可明显抑制CYP2D6，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C8，导致药物浓度增高，直接损害HepG2细胞，还增加经肝酶代谢而有潜在肝毒性药物的浓度。静脉使用胺碘酮出现不良反应多考虑与助溶剂聚山梨醇酯80相关，其毒性作用有肝细胞膜损伤，破坏细胞完整性，增加细胞渗透性，致转氨酶漏出;抑制肝细胞内三磷酸腺苷活性，减少胺碘酮与肝细胞的结合与运输;抑制CYP3A4和Pgp13，影响胺碘酮代谢。

　　4.2抗凝治疗方案分析

　　患者反复心悸发作1年，查心电图示房颤，予以阿司匹林、倍他乐克治疗。近期发作频繁，药物治疗效果不佳，以“阵发性房颤(CHA2DS2-VASc0分)”收治入院，行导管消融术治疗。根据《2016ESC房颤管理指南》，CHA2DS2-VASc评分≥1分的患者推荐抗凝治疗。消融术后处于高凝状态，主要是由于凝血系统、抗凝系统及纤溶系统三方面失衡所致，且可延续到术后24～48h[5]。血栓栓塞是消融术后严重的并发症，发生率较高。因此，抗凝治疗对于预防术后血栓事件的发生十分重要。根据《2012HRS/EHRA/ECAS房颤导管和外科消融专家共识》，应在消融后当天或第2天继续应用华法林治疗，在INR达2.0前，应用低分子肝素或普通肝素过渡。术后至少需要抗凝2个月。患者在术后第1天使用低分子肝素抗凝，第2天加用华法林抗凝，与低分子肝素重叠使用3d。在服用华法林过程中，患者INR值上升平稳，达到目标范围，但术后16d出现INR值异常升高。药师分析发现，患者在导管消融术后肝酶升高，出现暂时性的肝功能损伤。肝脏是凝血因子合成的主要场所，如凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ，还有凝血通路中重要的纤维蛋白原、凝血酶原等，肝功能受损可能导致凝血因子合成不足，从而影响凝血途径的激活，凝血酶原时间延长，间接增强华法林的抗凝作用。华法林是双香豆素类抗凝药，通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ的活化而发挥抗凝作用[2]。华法林主要在肝脏代谢，通过CYP450酶，主要是经过CYP2C9代谢，肝功能受损可能会影响华法林的代谢。当肝脏功能损伤，可能导致代谢酶合成障碍及活性减弱，华法林代谢减慢，体内华法林的消除减慢，其抗凝作用会增强。此外，患者术后合并使用抗心律失常药物胺碘酮注射剂及片剂，胺碘酮常用作房颤患者复律及维持窦性心律治疗，疗效显著。胺碘酮口服吸收迟缓且不规则，生物利用度约为50%，长期服药半衰期为13～30d。有较高的血浆蛋白结合率，华法林同样与血浆蛋白结合率很高，胺碘酮可能与其竞争蛋白受体，使血中游离的华法林浓度升高。胺碘酮及其活性代谢产物脱乙基胺碘酮通过抑制CYP2C9和CYP1A2的活性，使(S，R)-华法林的代谢受到抑制，尤其是抑制S-华法林代谢为主要代谢产物S-7-羟基华法林的过程受抑制，导致血中S-华法林质量浓度升高，其抗凝作用增强[6]。胺碘酮通过非选择性降低华法林清除率，使(S，R)-华法林的血浆质量浓度均显著升高，导致PT明显延长[6]。胺碘酮可使心房颤动患者出血风险增加3.2倍(P<0.01)，是华法林所致出血的极高危因素[7]。国外有研究发现，胺碘酮与华法林合用，在相同达标INR情况下，华法林平均降幅为44%，两药相互作用的高峰出现在第7周，胺碘酮的维持剂量与华法林的剂量呈负相关[1]。结合本例患者，使用胺碘酮后出现INR值异常升高，经过临床药师干预，及时调整剂量与停药，INR恢复至目标范围，后维持剂量减少1/4(1.875mg/d)。患者出院时给予用药宣教，注意食物及药物对华法林抗凝作用的影响，每周监测INR值，及时调整剂量，使其维持在目标范围。可见，临床药师在治疗过程中应关注胺碘酮可能出现的不良反应，定期复查肝功能、甲状腺功能和肺功能指标等，为患者提供安全有效的药学监护。由于胺碘酮可增强华法林的抗凝作用，治疗过程中华法林应注意减量1/4～1/2。临床药师进行用药宣教，使用华法林的过程中应注意药物及食物对其影响，监测凝血酶原时间及INR值，及时根据INR调整剂量，注意有无出血症状等，为临床安全合理用药提供帮助。

　　作者：杨萍 沈艳琳 张金莲 李莉霞 单位：上海交通大学医学院附属新华医院药学部