糖尿病幽门螺杆菌根除率较低原因

分类：医学校验论文发表时间：2020-02-15 16:43 关注：(1)

　　幽门螺杆菌（Ｈｐ）是革兰阴性、微需氧细菌，会通过各种毒素引起胃黏膜的慢性炎症，从而导致消化性溃疡甚至胃癌。一项针对中国人口的研究显示，２型糖尿病组患者Ｈｐ感染率明显高于健康人［１］，然而含铋剂的四联疗法对Ｈｐ阳性消化性溃疡伴糖尿病患者的治疗效果明显低于非糖尿病患者［２］，糖尿病也被认为是根除失败的风险因素。本文对糖尿病患者Ｈｐ根除率低于健康人的原因作一综述。目前，全球约有４４亿人口感染Ｈｐ，平均感染率高达６２．８％，我国约有５０％（儿童为３０％）人口感染Ｈｐ，感染人数高达７．６８亿［３］。Ｈｐ可导致胃黏膜萎缩、肠化生和异型增生，最终可进展为胃癌［４］，并引起多种并发症。对糖尿病患者Ｈｐ感染进行有效根治，可稳定患者的内分泌和糖类代谢，降低胰岛素抵抗，对稳定糖尿病病情和延缓糖尿病并发症有一定积极作用，可有效提升患者的生活质量［５］。

糖尿病幽门螺杆菌根除率较低原因

　　１Ｈｐ导致消化道疾病的发病机制

　　Ｈｐ属于微需氧菌，多在人类幼年时期感染，通过粪－口、口－口途径传播，Ｈｐ主要生长于酸性微生态环境中，口腔及胃内是Ｈｐ聚集的主要区域［６］。Ｈｐ进入胃后，借助其特有的鞭毛结构移向胃黏膜，主要附着于胃窦部的黏液层，之后通过鞭毛运动在黏液层及胃窦的黏膜上皮层定居、繁衍。一旦与胃黏膜附着，即与细胞膜表面肌动蛋白相结合，形成足突而牢固附着，可避免随食物一起被胃排空、躲避胃酸及机体的免疫清除作用。Ｈｐ侵害的主要毒素为空泡毒素蛋白（ＶａｃＡ）、细胞毒素相关基因蛋白（ＣａｇＡ）、尿素酶等。正常情况下，胃十二指肠黏膜能抵抗Ｈｐ的毒素作用。Ｈｐ凭借其毒力因子的作用，诱发局部炎症和免疫反应，损害局部黏膜的防御／修复机制，同时Ｈｐ感染也可通过胃增加促胃液素和胃酸的分泌，增强其侵袭因素。

　　２Ｈｐ感染的临床表现

　　感染Ｈｐ后大多数患者可无临床表现或临床表现较轻。临床上患者多以慢性胃炎、消化性溃疡等消化系统疾病的首发症状就诊，内镜下Ｈｐ感染的表现为胃黏膜弥漫性、点状发红和皱襞增生水肿；胃窦呈结节样改变及胃黄色疣。在胃炎及消化性溃疡中，Ｈｐ起着十分重要的作用，同时Ｈｐ也是心脑血管疾病、自身免疫系统疾病及代谢性疾病等危险因素。根除Ｈｐ不仅是治愈和防止溃疡复发的关键，还能降低消化系统以外的疾病风险度。

　　３Ｈｐ的检测方法

　　Ｈｐ的检查方法有很多种，各种方法分别有着各自的优势与劣势。目前临床上常用的检测方法主要可分为两种：侵入性及非侵入性检测方法。侵入性方法指胃镜下取胃部组织进行快速尿素酶检测，利用Ｈｐ产生的尿素酶将尿素分解为氨气，氨气使所取胃黏膜标本呈碱性，ｐＨ值增高，可使ｐＨ指示剂发生颜色改变，以此判断患者是否存在Ｈｐ感染，其优点是经济、快速、方便，但其检测结果受胃内ｐＨ值、黏膜活检部位等条件影响。也可以在胃镜下对病变组织取活检进行病理组织学检查，采用组织切片染色法进行检测，其结果受检测部位影响较大。还可以在胃镜下取一块胃黏膜组织标本进行培养，此种检测方法培养周期长、培养条件苛刻，故在临床上应用率较少，多用于科学研究。非侵入性方法包括１３Ｃ－尿素或１４Ｃ－尿素呼气试验，其阳性率与胃内Ｈｐ感染的范围相关，而与胃内感染部位无关，但患者如近期服用质子泵抑制剂（ＰＰＩ）或抗生素，则易产生假阴性；Ｈｐ粪便抗原检测，其优点是操作简单、经济方便、准确度、特异度及敏感度均较高，可应用于临床检测；血清Ｈｐ抗体检测，其阳性结果只能证明既往曾感染过Ｈｐ，并不能代表目前是否感染。由于１３Ｃ－尿素或１４Ｃ－尿素呼气试验无创、便捷，因此成为临床检测Ｈｐ的首选方法。

　　４Ｈｐ的根除方法

　　根除Ｈｐ的治疗方法在临床上已经广泛应用，而Ｈｐ的根除标准是指治疗疗程结束１个月后复查检测不到Ｈｐ。在体外药敏试验中，Ｈｐ对多种抗生素都比较敏感，但在胃内因ｐＨ较低的原因，大多数抗生素活性受到了限制，从而不能很好地达到有效的杀菌浓度，因此Ｈｐ感染往往不能得到有效的根除。迄今为止，尚无单一抗生素能够有效地根除Ｈｐ。因而将抗生素、铋剂及抑酸药物联合应用的多种治疗方案出现。临床上多采用三联或四联方案，以低剂量、短疗程为佳，目前随着耐药性增加，四联疗法已成为大多数临床医生青睐的方案。

　　５糖尿病患者Ｈｐ根除率低原因

　　５．１细菌因素５．１．１耐药Ｈｐ对抗菌药物的耐药率逐年增加是Ｈｐ根除率逐年降低的关键因素。国内已有相关研究对Ｈｐ的耐药进行了流行病学调查［７］。据２００５年中华医学会消化病学会Ｈｐ学组对全国Ｈｐ耐药情况进行的多中心研究表明，甲硝唑、克拉霉素及阿莫西林的耐药率分别为７６．５％、２７．６％和２．７％。较为理想的Ｈｐ根除方案应在Ｈｐ培养和药敏试验结果的基础上制订。有研究指出，根据当地Ｈｐ耐药情况制订的Ｈｐ根除方案其首次根除率可高达９０％［８］。但由于需侵入性取材、培养周期长、阳性率低等因素，故临床上难以推广。已知患者先前使用过抗生素与抗生素耐药性呈正相关，且糖尿病患者由于自身抵抗力较低常年服用抗生素类药物，对β－内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类及喹诺酮类抗生素的耐药性均较高［９］，尤其使用大环内酯类抗生素超过２周者Ｈｐ根除率明显降低［１０］。５．１．２菌群失调由于胃内环境为酸性，大多数细菌无法在胃内定植，故在以往的认知里胃内是无菌的，直到１９８３年发现Ｈｐ，这一观点才被打破。２００６年，学者首次通过基因测序鉴定了胃内存在多种菌群。Ｈｐ感染者与非Ｈｐ感染者胃内优势菌群不同［１１］。Ｈｐ感染可引起胃黏膜萎缩、壁细胞显著减少，以至于胃酸分泌减少、ｐＨ值增高，胃内环境的改变有利于其他细菌在胃内定居。另一方面，肠道菌群与糖尿病的发生、发展关系密切。ＬＡＲＳＥＮ等［１２］通过建立糖尿病动物模进行的一项研究显示其肠道发生了菌群失调。糖尿病患者存在腺体萎缩，二者相互作用，促使胃酸分泌减少，使得胃内环境更加适合Ｈｐ繁殖，胃内菌群失调。益生菌可通过产生有机酸、过氧化氢、细菌素等物质能够抑制Ｈｐ在胃内的定植，从而达到保护胃黏膜的作用。一项研究显示，在标准的四联基础上加用益生菌可有效提高Ｈｐ根除率，预防不良反应事件的发生［１３］。５．２宿主因素５．２．１宿主免疫状态Ｈｐ可以触发宿主固有的防御机制，包括ＮＯＤ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５和ＴＬＲ９，从而使胃上皮细胞、树突状细胞、中性粒细胞和巨噬细胞被激活［１４］，Ｈｐ引起的慢性感染最显著的特征是在胃黏膜处诱发Ｔｈ１型免疫应答，其产生的干扰素－γ（ＩＦＮ－γ）能介导黏膜清除病原体。有研究发现，胰岛素能通过调节淋巴细胞分泌Ｔｈ１／Ｔｈ２细胞因子的作用而影响免疫系统功能，糖尿病患者由于胰岛素抵抗，白细胞介素－２（ＩＬ－２）、ＩＦＮ－γ和ＩＬ－４的血清浓度降低［１５］。黏膜免疫功能受损，特别是Ｔｈ２分泌ＩＬ－４受损，可能导致根除Ｈｐ的失败［１６］。虽然Ｔｈ１、Ｔｈ２特异性免疫反应对Ｈｐ攻击的保护作用尚不清楚，但有实验证明Ｔｈ１促进免疫保护作用，Ｔｈ２促进更强的全身和局部免疫反应［１７］。糖尿病自身的免疫抑制可能导致Ｈｐ感染根除率低，这也可能解释２型糖尿病患者Ｈｐ根除率低的原因。５．２．２胃黏膜血流（ＧＭＢＦ）改变ＧＭＢＦ是组成胃黏膜屏障的重要部分，是维持胃黏膜防御机制功能的基础。ＧＭＢＦ量与Ｈｐ的关系目前相关研究较少，国内一项研究显示Ｈｐ感染者其ＧＭＢＦ量值显著下降，并与病情轻重相关［１８］。感染Ｈｐ后细菌可通过分泌出来的尿素酶则能够对胃黏膜屏障造成破坏，使胃黏膜保护作用减弱。研究报道指出，胃黏膜在感染了Ｈｐ之后，恢复至正常状态的能力进一步变差［１９］。因糖尿病患者长期血糖较高，使得血流动力学发生变化，影响胃黏膜的血运循环，从而使患者的胃黏膜出现缺血、坏死的情况，影响其正常细胞再生，使黏膜、黏液等防御屏障修复能力降低，加重胃黏膜损伤，不利于Ｈｐ的根除［２０］。５．２．３迷走神经紊乱当胃肠道发生炎症时，可通过迷走神经反射，引起胆碱能抗炎症反射（ＣＡＩＦ），又称之为炎症反射（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｒｅｆｌｅｘ）调节和控制免疫反应，抑制炎症水平。迷走神经可参与血糖调节，一项基于亚洲人群的调查显示，消化性溃疡患者糖尿病发病率明显高于健康人［２１］。当迷走神经功能紊乱时，胃黏膜分泌功能异常，胃排空从而受到影响，不但使碳水化合物的吸收和胰岛素分泌不平衡，而且使病原体的暴露时间延长，同时幽门功能异常，十二指肠液向胃内反流，反流的胆汁影响胃黏膜屏障，使胃内环境更适宜Ｈｐ的定植。５．２．４胃酸分泌异常ＰＰＩ为脂溶性弱碱性药物，易聚集于酸性环境，因此口服后可特异性地集中分布于胃体部分胃黏膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为有活性的亚磺酰胺，亚磺酰胺与壁细胞分泌膜中的Ｈ＋－Ｋ＋－ＡＴＰ酶的巯基呈不可逆性地结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，减少胃酸分泌［２２］。ＰＰＩ的抑酸作用高度依赖于壁细胞的功能状态，作为Ｈｐ致病的主要毒力因子的ＶａｃＡ被认为是Ｈｐ产生的可以直接抑制胃壁细胞泌酸的抑制因子之一。糖尿病患者的胃活动性与胃酸分泌均减低，而这些症状可能与患者口服降糖制剂有关。且糖尿病患者对饮食控制较为严格，食物不能充分刺激胃酸分泌，ＰＰＩ不能充分被激活，可能也使得Ｈｐ根除率低。５．２．５氧化应激炎症－氧化应激通路是２型糖尿病及其慢性并发症发生、发展的关键途径之一。一项糖尿病大鼠实验结果表明，血糖波动对细胞内氧化应激反应具有诱导作用［２３］，体内活性氧和活性氮的过度积累，同时血清皮质醇的水平升高，双重作用下使细胞的凋亡和胃黏膜损伤的加剧，这是导致胃炎发生及加重的重要因素［２４］，使胃黏膜糜烂，胃的保护作用减弱，这也可使Ｈｐ根除作用减弱。５．２．６胃黏膜破坏目前，临床常用的降糖药物种类繁多，二甲双胍在临床中往往是２型糖尿病患者的首选，但近３０％患者服用后会出现不良反应（腹泻、恶心、呕吐等），以消化道不良反应为主，而药物不良反应可能机制是通过内源性５－羟色胺（５－ＨＴ）的改变，引起胃肠道黏膜血流量、肌纤维运动状况和腺体分泌情况等发生变化［２５］，对胃造成不同程度的损伤和刺激。部分药物还能对胃酸分泌造成增多，进而加重胃黏膜损伤，若长时间服用，易导致药物成为胃和十二指肠慢性病变最主要的致病因子，导致胃黏膜保护功能减弱，机体胰蛋白酶活性增强，增加胃酸分泌，进而加重胃黏膜的损伤，抗菌作用减弱。５．２．７牙周疾病口腔是一个复杂的微生态环境，尤其是具有独特的生物膜结构的牙菌斑中含有多种细菌。ＣＨＶＡＲＲＹ等［２６］的一项荟萃分析显示，在胃部感染Ｈｐ的患者中，口腔Ｈｐ的定植率显著高于未感染Ｈｐ的患者，且牙菌斑中的Ｈｐ以螺旋和球状形态混合存在，胃内Ｈｐ的根除并不会根除口腔内Ｈｐ。即使给予标准的Ｈｐ根除方案，口腔内Ｈｐ也会对胃Ｈｐ根除治疗的结果产生不利影响［２７］。口腔致病性Ｈｐ基因可增加胃部炎症的严重程度。有充分的证据支持糖尿病患者牙周炎发病率比非糖尿病患者更高［２８］，糖尿病患者牙周炎的高发病率使得口腔成为细菌库，也使得Ｈｐ根除困难。５．２．８依从性差目前，根除Ｈｐ一线治疗方案为四联疗法，疗程长达２周，用药种类繁多，餐前餐后均有药物，大量的服用抗生素容易产生或加重胃肠道反应，这时患者良好的依从性成为根除Ｈｐ的关键因素，但多数患者往往由于认识不足导致漏服药物、自行停药或自行改变治疗方案，引起Ｈｐ的根除失败。即便是健康体检者发现感染Ｈｐ后，治疗依从性差的也高达４５．０９％［２９］。糖尿病患者本身需要长期服用二甲双胍、阿卡波糖等降糖药物，但是由于各种类型降糖药物的药物作用不同，服用时间及剂量也存在差异，且需要定期复查、调整用药，多重用药更会加重老年人用药的依从性差，使患者混淆了各类药物的服药剂量和时间，造成用药与医嘱不一致，从而降低了Ｈｐ根除疗效。而有研究发现糖尿病患者依从性良好者仅占一半［３０］。

　　６小结

　　随着对Ｈｐ认识的不断加深，Ｈｐ相关疾病已不仅仅局限于消化系统疾病，而与各种疾病的发生、发展相关联。目前对于糖尿病患者Ｈｐ根除率低的研究还较少，可从炎症，血流、免疫及口腔卫生等各个方面进行研究，还需要不断地探索，根据不同的患者、不同的个体差异选择不同的治疗方案，对患者进行有针对性、个性化、系统化、有的放矢的健康教育，才能给患者带来良好的临床预后结果。

　　作者：张艳杨立明杨文颖单位：长春中医药大学吉林省人民医院消化内科

上一篇：检验科管理与质量控制模式下一篇：天麻钩藤饮配针灸治疗颈性眩晕的效果

学术服务明细

SCI、SSCI、EI、SCOPUS指导服务论文翻译润色 论文预审评估 质量分析报告 期刊匹配推荐

糖尿病幽门螺杆菌根除率较低原因

学术服务明细

限时选题 稳妥安排

近期更新

SCI期刊推荐

SCI、SSCI、EI、SCOPUS指导服务
论文翻译润色论文预审评估质量分析报告期刊匹配推荐

限时选题稳妥安排