ＡＭＨ在女性肿瘤患者生育力的应用

分类：医学校验论文发表 时间：2021-02-05 10:10 关注：(1)

　　抗米勒管激素（ＡＭＨ）是转化生长因子（ＴＧＦ）家族成员之一，是两性分化和卵泡发育的关键调节因子。在女性肿瘤患者中，ＡＭＨ测定可以预测化疗后的卵巢储备功能，帮助其选择不同的生育力保存（ＦＰ）技术，同时重组ＡＭＨ具有潜在的治疗价值。该文综述了ＡＭＨ测量的潜在应用价值，以及重组ＡＭＨ在女性ＦＰ领域的治疗作用。

　　［关键词］生育力保存；抗米勒管激素；卵巢储备；肿瘤；女性；综述

　　在过去的几十年里，癌症的发病率不断增加，同时随着治疗技术的进步，儿童和青年癌症患者的存活率也显著提高［１］。世界卫生组织估计，到２０３０年，每年新发的处于生育年龄的女性癌症患者将达到１４０万［２］。化疗引起卵巢损伤的机制目前尚不完全清楚，因为每种药物似乎通过不同的机制影响卵巢。其他因素如患者的年龄和卵巢储备功能也是影响化疗后的残留卵巢储备功能的决定因素［３］。癌症治疗的显著进步促使人们重新思考包括青少年儿童在内的年轻肿瘤患者的生育力管理问题［４－５］。事实上，康复后的生活质量已经成为一个主要问题，特别是生育力问题在育龄妇女中处于突出地位。在对所有育龄妇女进行化疗前，建议进行有关肿瘤生育学的专门咨询并采取积极的生育能力保存（ＦＰ）措施［６－８］。虽然目前有几种女性ＦＰ技术可用于年轻的癌症患者，但在罹患肿瘤的情况下使用ＦＰ技术的妇女中却鲜有新生儿活产的报道［９］。抗米勒管激素（ＡＭＨ）属于转化生长因子家族成员，由睾丸未成熟的Ｓｅｒｔｏｌｉ细胞和卵巢窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞所分泌的一种糖蛋白，是两性分化和卵泡发育的关键调节因子；目前女性血清ＡＭＨ测定主要应用于评估卵巢储备功能及预测促排卵的反应性，同时也可能是预测女性更年期时间的有用指标。本文旨在综述ＡＭＨ在女性肿瘤患者ＦＰ中的研究进展，并探讨重组ＡＭＨ作为一种新的治疗药物来限制化疗引起的卵巢功能损害的应用前景。

　　１血清ＡＭＨ水平在ＦＰ中的临床意义

　　１．１目前关于ＡＭＨ作为女性生育力标记物的研究进展

　　１．１．１ＡＭＨ可以作为卵巢储备的稳定标志物原始卵泡的启动募集在女性生殖过程中是连续的，并且与卵巢中原始卵泡的数量成比例［１０］。ＡＭＨ的分泌从休眠期结束的小卵泡发育开始，直到发育成小窦卵泡而结束，窦卵泡数量一直被公认为是评价卵巢储备的良好指标［１１］，而血清ＡＭＨ水平与超声检测的卵巢窦卵泡数量呈正相关，因此，ＡＭＨ可以反映卵巢储备功能。ＡＭＨ测量相对于传统的卵巢储备激素指标：如促卵泡激素（ＦＳＨ）、雌二醇或抑制素Ｂ有很多优势，特别是其在月经周期中相对恒定，所以多年来其一直被认为是反映卵巢储备功能的生物学指标［１２］。由于卵巢储备功能和女性生育力密切相关，因此，ＡＭＨ也是预测女性生育力的良好指标。１．１．２ＡＭＨ在评价女性肿瘤患者化疗前后卵巢储备的研究进展有几项研究表示，与健康女性相比，肿瘤患者的ＡＭＨ水平可能更低，这甚至表现在化疗开始之前［１３］；因此，癌症本身对卵巢储备功能的实际影响仍有待研究。但血清ＡＭＨ水平可以作为预测化疗后卵巢储备的良好指标；化疗前ＡＭＨ水平较高的患者化疗后ＡＭＨ水平较高，而化疗前ＡＭＨ水平较低的患者化疗后ＡＭＨ水平较低且恢复速度较慢［１４］。对乳腺癌患者的调查显示，治疗前的ＡＭＨ测定值与年龄相结合，可以显著提高对于癌症治疗相关性闭经的预测准确性［１５］。但最近的一项研究表明，在具有相同卵巢储备参数和接受相同治疗方案的年轻乳腺癌患者中，化疗后却出现不同的卵巢恢复模式［１６］。虽然化疗药物对女性的性腺毒性存在个体差异，但ＡＭＨ水平可以预测化疗后卵巢储备和卵巢功能。虽然肿瘤对女性患者ＡＭＨ水平的影响仍不明确，但作为卵巢储备功能的良好生物学标志物，化疗前后连续动态检测ＡＭＨ水平变化，可以个体化预测卵巢功能不全的风险，有助于根据风险大小调整化疗方案或进行ＦＰ技术选择。

　　１．２血清ＡＭＨ在肿瘤患者选择ＦＰ技术时的决策价值

　　ＦＰ技术主要包括控制性卵巢刺激（ＣＯＳ）后卵母细胞或胚胎玻璃化冷冻、卵巢皮质冷冻保存和移植（ＯＣＴ）、卵母细胞体外成熟（ＩＶＭ）后冻存等［１７－１９］。由于卵巢组织冷冻保存移植时有移入肿瘤细胞的风险，移植含有分离卵泡的新型“人工卵巢”技术成为新的研究方向［２０］。由于血清ＡＭＨ水平与不同ＦＰ技术的效果存在相关性，可以用于指导医患共同选择最佳ＦＰ技术。ＣＯＳ后卵母细胞或胚胎玻璃化冷冻是目前ＦＰ技术的“金标准”；血清ＡＭＨ水平是预测体外受精过程中卵巢反应性的最佳指标，尽管其预测后期的妊娠和活产的能力尚未得到证实［２１］。最新数据提示健康人群中为了获得活产机会，ＣＯＳ后获得８～２０个成熟卵母细胞是必要的［２２］。通过癌症治疗前玻璃化冷冻的卵母细胞获得妊娠的数据非常稀少，因此，ＡＭＨ水平不能准确预测冻存卵母细胞或冻存胚胎后的活产概率；但其与玻璃化冷冻卵母细胞的获取数量密切相关，同时还可以帮助确定重组ＦＳＨ的初始刺激剂量。ＡＭＨ水平与ＩＶＭ后的成熟卵母细胞数量有高度相关性。ＩＶＭ和冻存技术相结合是一种最近出现的紧急ＦＰ技术或作为有卵巢刺激禁忌时的替代方法。由于目前无法预测ＦＰ候选者需要冷冻ＩＶＭ卵母细胞的最佳数量，因此只有在卵巢刺激不可行的情况下才应该考虑使用该技术。事实上冷冻大量体外成熟卵母细胞与高水平ＡＭＨ和高窦卵泡计数（ＡＦＣ）密切相关；比如有研究报道ＩＶＭ后要冻存１０个ＭⅡ卵母细胞至少需达到的阈值是２０个窦卵泡和３．７ｎｇ／ｍＬ的ＡＭＨ水平［２３］；对于ＡＭＨ水平较低的癌症患者而言，紧急ＦＰ技术是值得认真考虑的有效策略。ＯＣＴ是ＣＯＳ后卵母细胞或胚胎玻璃化冷冻无法进行而采取的实验性ＦＰ技术。血清ＡＭＨ水平可能是健康年轻女性人群原始卵泡密度的最佳预测因子，也是卵泡生长不佳的可靠标记。相关研究也报道了ＡＭＨ与原始卵泡计数的高度相关性；由于卵巢储备和卵母细胞质量降低，相关指南建议年龄大于３５岁的妇女不应考虑候选ＯＣＴ［２４］。但目前为止还缺乏关于卵巢储备功能降低的年轻女性进行卵巢组织移植有效性的相关报道，所以还不能得出可靠结论。

　　１．３ＡＭＨ在限制化疗药物卵巢毒性方面的作用

　　化疗药物通过对卵巢的直接毒性作用而使女性生育力降低；其通过几种仍然有争议的机制导致卵母细胞损耗。化疗药物环磷酰胺通过一种称为“燃尽效应”机制导致卵泡耗损，大量的休眠卵泡被激活然后被破坏；由于ＡＭＨ是调节原始卵泡募集的影响因素，其可作为一种新的治疗手段去降低由化疗药物介导的卵泡耗损。化疗药物绝大多数系统性破坏生长卵泡，导致化疗第一周期后很快出现短暂性绝经。这种绝经可能是短暂的、可逆的，因为有证据表明治疗结束后卵巢功能有恢复至正常的可能［２５］。然而化疗过程也可能对卵泡造成重要改变，卵泡耗损的程度还取决于几个其他因素，如化疗药物的种类和剂量、患者年龄、治疗时的卵巢储备情况。最广为接受的理论是由于原始卵泡中的卵母细胞ＤＮＡ改变而导致卵泡闭锁。ＤＮＡ双链断裂是细胞毒性药物引起的主要ＤＮＡ损伤，这些改变将激活ＤＮＡ修复途径或细胞凋亡途径。根据这一理论，化疗药物通过引起原始卵泡闭锁而导致卵泡耗损［２６］。最近研究表明，一些化疗药物比如环磷酰胺和顺铂可同时诱导大量原始卵泡生长和生长卵泡凋亡，根据这一理论，药物通过激活Ｐ１３Ｋ途径诱导原始卵泡募集，而Ｐ１３Ｋ途径对原始卵泡休眠相当重要［２７］；这种卵巢储备耗损被称为“燃尽效应”。更好地理解化疗药物的性腺毒性机制至关重要，对于减少化疗药物对卵巢功能的损伤具有重要影响。ＡＭＨ是卵母细胞周围的颗粒细胞分泌的一种糖蛋白激素，从卵泡的原始阶段开始直到形成优势卵泡，在卵泡整个发育过程中起着关键作用。小鼠实验模型表明ＡＭＨ参与抑制原始卵泡募集，同时调节颗粒细胞对ＦＳＨ的敏感性。此外在人、牛、啮齿动物的体外实验表明，在缺乏ＡＭＨ的情况下原始卵泡向生长卵泡的转变加快，当培养基中添加ＡＭＨ后这种转变将被阻断。因此ＡＭＨ可能是调节原始卵泡募集的一个重要因素，参与抑制原始卵泡的启动募集。仍需探讨研究的是ＡＭＨ有可能通过参与垂体调节而影响卵巢功能，从而可能对生长卵泡产生间接影响。这种ＡＭＨ对下丘脑和垂体的影响是新发现的，需要进一步证实［２８］。综上所述，ＡＭＨ在化疗药物卵巢毒性机制中扮演了独特的角色，可限制化疗药物的“燃尽效应”，阻止大量原始卵泡被激活而耗损；因此ＡＭＨ可能是一种限制化疗引起的性腺毒性的有效方法。１．４ＡＭＨ在肿瘤患者生育力保护中的应用前景肿瘤生育学已得到了非常迅速的发展，有报道应用冻存卵巢组织的自体移植已使多位癌症康复患者得以活产，并使另外一位青春期的癌症女孩恢复了卵巢功能［２９］。切除卵巢皮质的操作会导致原始卵泡的大量丧失，这可能是通过一种“燃尽效应”机制来实现的。现在人们正不断研究改进现有的ＦＰ技术，并开发限制卵泡耗竭的新方法。ＡＭＨ可能成为需要接受烷基化治疗的女性患者ＦＰ的新选择，到目前为止这些方法几乎都处于基础研究阶段。ＫＡＮＯ等［３０］报道，通过渗透泵或基因疗法将超生理剂量的ＡＭＨ重组蛋白通过渗透泵或基因治疗传递给小鼠，可以减少环磷酰胺、顺铂或阿霉素引起的原始卵泡耗损。ＡＭＨ的保护作用在不同药物间有所差异，对卡铂的保护作用强于顺铂和环磷酰胺。此外，本研究还揭示了ＡＭＨ也可以作为一种新的避孕方法，因为每天持续给予小鼠外源性ＡＭＨ可导致雌激素周期的改变，且呈剂量依赖性。最近另外一项研究评估ＡＭＨ对使用环磷酰胺的青春期小鼠的这种保护作用。研究显示同时应用ＡＭＨ和环磷酰胺的小鼠和单独应用环磷酰胺的小鼠相比较，前者原始卵泡和早期成长卵泡数量和对照组无差异，而后者原始卵泡耗损严重；另外通过长期评估发现前者通过卵巢刺激后获卵数量更多；证实了ＡＭＨ可有效保护环磷酰胺导致的卵泡储备功能下降，可以保护小鼠免受环磷酰胺诱导的性腺毒性作用［３１］。目前一些生殖保护分子，如雷帕霉素（西罗莫司）或褪黑激素，它们在化疗引起的小鼠卵巢损伤能力方面的限制作用也正被开发和研究［２５］，但这些治疗涉及普遍存在的信号通路或细胞凋亡。由于ＡＭＨ由卵巢产生，并主要通过卵巢表达的特定受体发挥作用，在保护卵巢储备和ＦＰ方面，其可能作为一种新的特异性靶向治疗手段。另外，重组ＡＭＨ被用于改善卵巢组织冷冻保存效果，这是一种仍处于实验阶段但很有前途的ＦＰ技术。但有研究显示，无论在小鼠体内还是体外，应用ＡＭＨ处理都可以保护卵泡储备，提高ＦＰ技术效果［３２］。这种抑制原始卵泡生长的治疗方法可以保护卵巢皮质内的静止期卵泡，改善卵巢移植物的储备功能和维持时间。因此ＡＭＨ可能成为一种新的限制原始卵泡耗竭的方法，但这些令人鼓舞的结果需要得到更多证据的证实。１．５ＡＭＨ在肿瘤学中的其他作用ＡＭＨ的主要作用是在胚胎发育过程中诱导苗勒氏管的退化。由于大多数生殖道肿瘤起源于这些结构，因此有人提出ＡＭＨ可能诱导卵巢上皮癌细胞的增殖抑制和凋亡［３３］。ＡＭＨ不仅对各种卵巢癌细胞有抗增殖作用，对其他表达ＡＭＨ受体的器官如乳腺、子宫和子宫内膜细胞也有抗增殖作用［３４］。由于只作用于表达ＡＭＨ受体的细胞，ＡＭＨ这种分子可以作为靶向治疗。ＡＭＨ首次被提出认为是一种潜在的相关肿瘤的治疗方法，减少或避免化疗药物的性腺毒性作用，更好地保存患者的生育力。

　　２总结

　　综上所述，重组ＡＭＨ可能代表一种新的靶向性和创新性治疗方法，在肿瘤生育学和ＦＰ中有广泛的应用前景。然而这种分子从未在女性患者中进行过测试，先期必须进行大量的基础和临床研究。如果这些结论得到证实，那么重组ＡＭＨ可能在未来成为女性肿瘤患者ＦＰ的治疗方法。然而，必须评估ＡＭＨ的适应证、给药方式、给药时间及潜在的不良反应。因此，本综述总结的最新研究进展为ＡＭＨ的应用提出了具体问题，未来应进行持续的临床试验，以更好地评估和了解ＡＭＨ在肿瘤生育学中的应用价值。

　　作者：王秀秀 吴庆蓉 杨兵